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　　近日◈★★ღ，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）在其官网“共性问题”栏目集中发布了一批共性问题的解答◈★★ღ，涉及中药品种保护◈★★ღ、古代经典名方中药复方制剂（中药3.1类）◈★★ღ、化学药品◈★★ღ、化学仿制药等技术领域◈★★ღ，为相关药品的研发申报与上市后管理提供了统一◈★★ღ、细化的技术口径与操作指引◈★★ღ。

　　本次集中发布的问题与解答◈★★ღ，既回应了企业在药品注册申报中的高频困惑◈★★ღ，也对中药品种保护◈★★ღ、经典名方制剂等细分赛道的关键环节作了进一步明确◈★★ღ。以下是本次61条共性问题与解答◈★★ღ。

　　化学药品的以下变更情形是否需要进行注册检验？1.注册标准新增检验项目 2.变更生产地址无论是备案类变更还是审批类变更◈★★ღ，注册标准新增检验项目均需注册检验（标准复核和样品检验）◈★★ღ。境外生产药品变更生产地址需进行注册检验（样品检验）◈★★ღ，境内生产药品变更生产地址可根据当地省级药品监督管理部门的要求开展注册检验◈★★ღ。

　　考虑到化学药品的稳定性考察指标仅为关键代表性指标◈★★ღ，并不能涵盖药品所有组成成分（包括原料◈★★ღ、辅料等）及包材的质量◈★★ღ，稳定性考察条件也不能涵盖所有的应用场景和药物储存环境◈★★ღ，为避免贮藏时间过长增加质量风险◈★★ღ，化学药品的有效期一般不得超过5年◈★★ღ。

　　同一企业不同生产场地的同一原辅包应在同一个登记号下登记◈★★ღ；生产场地变更（包括新增生产场地）应参考《药品上市后变更管理办法（试行）》及《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求进行变更◈★★ღ。

　　如何开展粉液双室袋仿制药的药学研究？本问题解答是对《粉液双室袋产品技术审评要点（试行）》的补充◈★★ღ，适用范围为弱焊结构的粉液双室袋仿制药◈★★ღ。一◈★★ღ、立题合理性  粉液双室袋作为应急救援的补充◈★★ღ，在既往临床应用中发挥了一定作用◈★★ღ，但存在配伍溶剂◈★★ღ、给药剂量和给药浓度单一的问题◈★★ღ。随着社会发展和医疗条件提高◈★★ღ，新技术新产品（如移动配液装备等）不断出现◈★★ღ，临床上个体化的用药需求不断增加◈★★ღ，建议在开发粉液双室袋产品时◈★★ღ，对立题合理性进行充分论证◈★★ღ。二◈★★ღ、药学研究 开发粉液双室袋仿制药◈★★ღ，应同时与粉针剂的原研药品和粉液双室袋的原研药品进行对比研究◈★★ღ。粉针剂的原研药品应为《化学仿制药参比制剂目录》收录产品◈★★ღ；粉液双室袋的原研药品应为我国或国际人用药品注册技术协调会核心成员国批准的具有参比制剂地位的药品◈★★ღ。申报上市前可就相关事宜与药审中心沟通◈★★ღ。 粉液双室袋仿制药的药学研究应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》《粉液双室袋产品技术审评要点（试行）》《化学药物制剂研究基本技术指导原则》《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》《化学药物杂质研究技术指导原则》《发酵或半合成化学仿制药抗生素有关物质限度制定指导原则》《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》等技术指导原则及ICH相关指导原则的要求◈★★ღ。 仿制药的处方组成（活性成分及辅料的种类和用量）应与原研药品保持一致◈★★ღ，粉体室的处方组成应与粉针剂原研药品及粉液双室袋原研药品的粉体室一致◈★★ღ，液体室的处方组成应与粉液双室袋原研药品的液体室一致◈★★ღ。仿制药除与粉针剂原研药品进行全面的质量对比研究外◈★★ღ，还应与粉液双室袋原研药品进行全面的质量对比研究◈★★ღ，包括粉体室◈★★ღ、液体室及粉液混合后药液◈★★ღ。仿制药的稳定性应不低于粉针剂原研药品和粉液双室袋原研药品的稳定性◈★★ღ，根据稳定性研究结果及原研药品的贮藏条件确定贮藏条件◈★★ღ。

　　如何理解《局部起效化学仿制药体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）研究技术指导原则（试行）》中“建议采用离体人类皮肤作为IVPT皮肤模型”？

　　参考国际通行技术要求youyourenti◈★★ღ，结合国内现状◈★★ღ，在开展IVPT研究时◈★★ღ，建议首选离体人类皮肤作为IVPT皮肤模型◈★★ღ，次选与人类皮肤相似的皮肤模型◈★★ღ。

　　《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）》对于药材研究要求“一般针对不少于3个产地总计不少于15批次药材的质量进行研究分析”◈★★ღ。对于采用发酵法等复杂工艺制成的药味（如淡豆豉）◈★★ღ，其产地和批次应如何要求◈★★ღ，能否外购？质量控制有何要求？中药3.1类处方中采用发酵法等复杂工艺制成的药味◈★★ღ，应符合关键信息和国家药品标准要求◈★★ღ，可从具有生产资质的企业采购◈★★ღ。一般应对不同生产企业的多批样品进行质量对比◈★★ღ，根据研究结果固定生产企业◈★★ღ，明确关键工艺参数◈★★ღ。应根据质量研究结果完善其质量标准◈★★ღ，关注真菌毒素等安全性相关的检查项目◈★★ღ。

　　中药3.1类新药研究中◈★★ღ，基准样品和制剂的处方组成和药材基原等应与国家发布的关键信息一致◈★★ღ。对于关键信息中处方药味为多基原的◈★★ღ，一般应研究并固定使用其中一个基原◈★★ღ；若需使用多个基原的◈★★ღ，应提供充分的依据并固定使用比例◈★★ღ。对于基原易混淆的药材◈★★ღ，原则上由专家或有资质的机构进行鉴定◈★★ღ，提供药材基原鉴定报告◈★★ღ。

　　国家发布的古代经典名方关键信息或古籍记载仅为“水煎服”等无详细工艺制法的情况◈★★ღ，应如何开展研究？

　　根据《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）》◈★★ღ，若国家发布的古代经典名方关键信息或古籍记载内容中仅为“水煎服”等无详细工艺制法的表述◈★★ღ，应参照《医疗机构中药煎药室管理规范》并结合具体情况◈★★ღ，合理确定制备工艺◈★★ღ。

　　《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学申报资料撰写指导原则（试行）》中规定◈★★ღ，“基准样品的煎煮一般应当采用单剂/日服处方量进行投料”◈★★ღ。对于关键信息中单倍处方量偏小的情形◈★★ღ，为保证基准样品的质量稳定及代表性◈★★ღ，经质量对比研究◈★★ღ，结果显示单倍处方剂量与多倍处方量煎煮方式所得基准样品质量无显著差异的◈★★ღ，可采用多倍处方量投料进行基准样品制备◈★★ღ。

　　对于中药3.1类凯发天生赢家一触发财官方◈★★ღ，制剂所用饮片的规格（大小◈★★ღ、粒度等）◈★★ღ，是否必须与基准样品研究所用的饮片一致？

　　中药3.1类应采用研究确定的饮片制备基准样品和制剂◈★★ღ。制剂生产研究时◈★★ღ，可结合制剂生产需求◈★★ღ，以制剂和基准样品的质量基本一致为目标◈★★ღ，通过前处理研究◈★★ღ，确定制剂投料饮片的大小/粒度◈★★ღ。

　　指导原则要求中药3.1类的基准样品“干膏率波动范围一般不超过均值的±10%youyourenti◈★★ღ，指标成份的含量波动范围一般不超过均值的±30%”◈★★ღ，若部分指标的波动超出上述要求◈★★ღ，是否可行？

　　基准样品研制过程中◈★★ღ，应从药材质量◈★★ღ、饮片炮制◈★★ღ、基准样品制备工艺等多个方面进行研究◈★★ღ，并根据研究结果采取针对性的措施◈★★ღ，控制基准样品的质量波动◈★★ღ。如从药材基原凯发天生赢家一触发财官方◈★★ღ、产地◈★★ღ、种植◈★★ღ、养殖◈★★ღ、生长年限◈★★ღ、采收加工◈★★ღ、饮片炮制及包装贮藏等多个方面加强药材和饮片的质量控制◈★★ღ，从源头保障制剂的质量◈★★ღ。使用研究确定的饮片制备基准样品◈★★ღ。在基准样品研究制备过程中◈★★ღ，关注饮片取样代表性◈★★ღ、前处理◈★★ღ、煎煮◈★★ღ、滤过◈★★ღ、浓缩◈★★ღ、干燥等制备方法和工艺参数（范围）对基准样品质量的影响◈★★ღ。原则上基准样品的干膏率◈★★ღ、指标成份的含量等各指标的波动范围均应符合指导原则的要求◈★★ღ，可根据不同品种的研究结果具体问题具体分析◈★★ღ。

　　根据已发布的常见一般性技术问题解答“已上市3.1类品种的【用法用量】是由古代经典名方中药复方制剂专家审评委员会审定的◈★★ღ，后申报品种应与其保持一致”◈★★ღ。若因此需调整原定的次服饮片量◈★★ღ、日服次数◈★★ღ，并改变原定装量等◈★★ღ，需开展哪些研究？是否需要重新开展稳定性研究？

　　中药3.1类按古代经典名方目录管理的中药复方制剂已有上市品种◈★★ღ，后申报品种应与已上市同品种的【用法用量】保持一致◈★★ღ，包括次服饮片量◈★★ღ、日服次数等◈★★ღ。此情况下◈★★ღ，若确需调整次服饮片量◈★★ღ、日服次数◈★★ღ，并改变辅料◈★★ღ、装量等◈★★ღ，申请人应按确定的用法用量◈★★ღ、次服饮片量调整装量和规格凯发天生赢家一触发财官方◈★★ღ，采用新的装量和规格重新生产三批样品◈★★ღ，提供相关生产数据◈★★ღ、检验报告◈★★ღ、稳定性考察数据◈★★ღ、继续开展稳定性研究的承诺等◈★★ღ，并根据开展的稳定性研究情况拟定有效期◈★★ღ。对于制剂制备工艺◈★★ღ、原辅包不变◈★★ღ，仅涉及装量变化的情形◈★★ღ，原包装规格制剂的稳定性数据可以作为新包装规格样品稳定性研究的支持性数据◈★★ღ。上市后◈★★ღ，应当按照提交的稳定性研究承诺继续进行长期试验◈★★ღ，直至考察的时间可以覆盖拟定的有效期◈★★ღ。

　　中药3.1类应结合药材/饮片源头◈★★ღ、生产过程等全过程质量控制研究情况◈★★ღ，根据处方药味◈★★ღ、工艺◈★★ღ、剂型等◈★★ღ，采用专属性鉴别◈★★ღ、干膏率◈★★ღ、浸出物/总固体◈★★ღ、多指标成份的含量◈★★ღ、指纹/特征图谱等综合体现对处方各药味的质量控制◈★★ღ，应围绕与制剂的安全性◈★★ღ、有效性选择适宜的研究方法和质量控制指标◈★★ღ。一般优先选择君药所含指标成份◈★★ღ、有效/活性成份等为含量测定指标◈★★ღ，并关注毒性成分的质量控制◈★★ღ，如细辛中马兜铃酸Ⅰ的检查等凯发天生赢家一触发财官方◈★★ღ。鼓励采用同一检测方法对多个药味进行鉴别◈★★ღ，或对多个成份进行含量测定◈★★ღ。

　　已受理的申报品种◈★★ღ，技术审评时限从什么时间开始计算？自各省级药品监督管理部门报送核查结论和初审意见到达国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）的登记时间开始◈★★ღ。

　　新药证书及生产批件◈★★ღ，新药技术转让有关证明文件及申请人关于原研的声明（附原始生产批件）等◈★★ღ。申报品种由多家企业生产的◈★★ღ，应由原研企业提出首次申报◈★★ღ；若质量标准不能有效控制产品质量的◈★★ღ，应提高并统一质量标准◈★★ღ。

　　需注意原注册资料能否说明申报品种具有临床疗效优势◈★★ღ。若现有的临床试验资料基本规范完整◈★★ღ，仅能说明临床用药安全有效的◈★★ღ，还需进一步提供资料证明其临床疗效优势◈★★ღ。样本量应当符合统计学要求◈★★ღ，以能科学证明疗效优势为原则◈★★ღ，申请人可再进行100对的临床观察◈★★ღ；多适应症的◈★★ღ，可结合临床实际应用情况重点观察某一个主要适应症◈★★ღ，如观察多个适应症◈★★ღ，每个适应症要求不少于60对◈★★ღ，以研究申报品种是否具有疗效优势◈★★ღ。

　　首先◈★★ღ，对申报品种因药品注册时已进行了真实性核查的研究资料◈★★ღ，可不再进行真实性核查◈★★ღ；其次◈★★ღ，对需要进行核查的资料◈★★ღ，应在规定的时限内完成试验单位的核查工作◈★★ღ，如不能按期对全部临床试验单位进行核查◈★★ღ，则至少要核查临床试验牵头单位及一家临床试验参加单位◈★★ღ。核查结论均要明确◈★★ღ。【《关于印发中药品种保护指导原则的通知》（国食药监注〔2009〕57号）第三条】◈★★ღ：各省（区◈★★ღ、市）食品药品监管部门在收到企业的申报资料及局受理中心受理通知书后◈★★ღ，应在20日内完成申报资料的真实性核查和初审工作◈★★ღ，并将核查报告◈★★ღ、初审意见和企业申报资料（1份）一并寄至国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）◈★★ღ。国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）在收到上述资料后◈★★ღ，开始进行审评工作◈★★ღ。

　　需要另行开展临床试验◈★★ღ。与原剂型对照的临床试验◈★★ღ，仅能用于证明改剂型的合理性◈★★ღ，申请初次保护仍要求开展与同类药比较的临床试验以证明其临床疗效优势◈★★ღ。初次保护申请临床应用优势评价主要包括哪些方面？

　　初次申报品种的临床应用优势是指其在临床疗效◈★★ღ、安全性◈★★ღ、资源利用◈★★ღ、药物经济学◈★★ღ、临床用药顺应性等方面较同类品种具有的优势◈★★ღ，但应当首先重视临床疗效优势◈★★ღ。

　　根据原国家食品药品监督管理局《关于印发中药品种保护指导原则的通知》（国食药监注〔2009〕57号）的要求◈★★ღ，临床试验一般应当选择阳性药物对照◈★★ღ，必要时可选择安慰剂对照◈★★ღ。选用安慰剂对照应当注意以下问题◈★★ღ：1.选用安慰剂对照◈★★ღ，应当提交选用安慰剂对照的主要理由◈★★ღ。2.除采用安慰剂对照试验用来说明申报品种的有效性外◈★★ღ，还应当提供研究资料可以证明与同类品种比较的优势◈★★ღ。3.与同类品种比较的优势◈★★ღ，可提供其与功能主治相近品种在安全性◈★★ღ、临床用药顺应性◈★★ღ、药物经济学◈★★ღ、资源利用或作用机理等方面所体现的优势研究资料◈★★ღ；或者与同处方不同剂型比较◈★★ღ，在制剂稳定性◈★★ღ、工艺合理性◈★★ღ、质量可控性◈★★ღ、安全性◈★★ღ、有效性◈★★ღ、服用剂量◈★★ღ、吸收利用◈★★ღ、临床用药顺应性等方面的综合比较优势◈★★ღ；申报品种所体现的优势应当有可量化的指标◈★★ღ。

　　建议结合申报品种的实际临床应用情况◈★★ღ，参照《药品注册管理办法》Ⅲ期临床研究相关要求◈★★ღ，进行试验设计◈★★ღ，选择合适的对照药进行临床比较观察◈★★ღ，疾病（症状◈★★ღ、证候）的诊断和疗效评价需与申报时公认的技术标准一致◈★★ღ。

　　由于试验目的不同◈★★ღ，中药保护申请重点探讨申报品种的临床疗效优势和特点◈★★ღ，故组间比较可以从以下几个方面考虑◈★★ღ：1.选择同类中成药为对照的◈★★ღ，建议选择的对照药功能主治应与试验药的功能主治一致（以药品标准或说明书收载的内容为准）◈★★ღ，若无完全一致的对照药◈★★ღ，可选择主治疾病相同◈★★ღ，功能相近的◈★★ღ；2.选择化学药为对照的品种◈★★ღ，除进行主治疾病的比较外◈★★ღ，建议再对主要症状的改善进行对比观察◈★★ღ；3.选择中◈★★ღ、西联合用药的品种◈★★ღ，建议重点观察联合用药后是否体现出显著增效或减毒作用◈★★ღ。

　　除需按照《中药品种保护申报资料项目及说明》中的要求提交资料外◈★★ღ，建议提供作用机理◈★★ღ、药物代谢◈★★ღ、量效或者量毒方面的研究资料◈★★ღ，以说明申报品种所体现的临床应用优势◈★★ღ。

　　鼓励申请人对上市后的品种进行作用机理方面的探讨研究◈★★ღ，若其研究结果对临床应用具有明显的指导意义（如与临床疗效有直接对应关系或者能说明药品独特的作用特点等）◈★★ღ，则有利于获得审评专家的认可◈★★ღ。

　　1.首先应当先行提高质量标准◈★★ღ，并经省级药品检验机构复核认可◈★★ღ；2.其次申请人还要将提高标准纳为生产内控质量标准◈★★ღ，在生产过程中按GMP要求严格执行◈★★ღ；3.申报资料中应当提供申请人按照内控标准进行产品质量控制的有关资料◈★★ღ。

　　含毒性中药饮片（毒性药材/有毒药材）中成药品种申报初次保护◈★★ღ，在产品质量控制方面应当注意哪些问题？

　　毒性药材是指列入国务院《医疗用毒性药品管理办法》（国务院令第23号）的28种毒性中药材◈★★ღ；有毒药材是指现行版《中国药典》等法定标准中标注为大毒或者有毒的中药材◈★★ღ。此类品种质量标准中应当建立对毒性药材◈★★ღ、有毒药材中毒性成分的限量控制指标◈★★ღ，口服固体制剂还应当建立产品均匀度检查◈★★ღ；对既是毒性成分又是有效成分检测指标的◈★★ღ，应当控制其上◈★★ღ、下限（以现行《中国药典》收载的毒性成分为准）◈★★ღ。重金属应当注意不同价态的毒性◈★★ღ，以便在产品质量控制中准确控制其毒性成分限量◈★★ღ。为保证产品质量的均一稳定◈★★ღ，建议申请人还要进一步提供证明产品中毒性成分含量均一性的生产工艺验证报告◈★★ღ。

　　多家生产的同一品种（现行质量标准中功能主治项一致）在临床观察时共用一个对照组的◈★★ღ，需严格执行GCP要求◈★★ღ，双盲且同期完成◈★★ღ；并在总结报告中体现两个（或者多个）试验组◈★★ღ，一个对照组的相关说明和内容youyourenti◈★★ღ。鼓励申请人开展试验组之间互相比较◈★★ღ。

　　同品种是指药品名称◈★★ღ、剂型◈★★ღ、处方都相同的品种◈★★ღ。同品种保护申请是指在首家原研单位初次保护申请品种被批准保护（公告）之后凯发天生赢家一触发财官方◈★★ღ，其他同品种生产企业按照《中药品种保护条例》第十八条规定提出的中药品种保护申请◈★★ღ。【《中药品种保护条例》第十八条】◈★★ღ：国务院药品监督管理部门批准保护的中药品种如果在批准前是由多家企业生产的◈★★ღ，其中未申请《中药保护品种证书》的企业应当自公告发布之日起六个月内向国务院药品监督管理部门申报◈★★ღ，并依照本条例第十条的规定提供有关资料◈★★ღ，由国务院药品监督管理部门指定药品检验机构对该申报品种进行同品种的质量检验◈★★ღ。国务院药品监督管理部门根据检验结果◈★★ღ，可以采取以下措施◈★★ღ：（一）对达到国家药品标准的◈★★ღ，补发《中药保护品种证书》◈★★ღ。（二）对未达到国家药品标准的◈★★ღ，依照药品管理的法律◈★★ღ、行政法规的规定撤销该中药品种的批准文号◈★★ღ。

　　根据《中药品种保护条例》（以下简称《条例》）第十七条的规定◈★★ღ，未获得同品种保护的企业应当停止该品种的生产◈★★ღ，如继续生产◈★★ღ，国家药品监督管理局将中止其该品种药品批准文号的效力◈★★ღ，并按照《条例》第二十三条的有关规定进行查处◈★★ღ。已受理同品种保护申请的企业◈★★ღ，在该品种审评◈★★ღ、审批期间可继续生产◈★★ღ、销售◈★★ღ。【《中药品种保护条例》第十七条】◈★★ღ：被批准保护的中药品种◈★★ღ，在保护期内限于由获得《中药保护品种证书》的企业生产◈★★ღ；但是凯发天生赢家一触发财官方◈★★ღ，本条例第十九条另有规定的除外◈★★ღ。【《中药品种保护条例》第十九条】◈★★ღ：对临床用药紧缺的中药保护品种的仿制◈★★ღ，须经国务院药品监督管理部门批准并发给批准文号◈★★ღ。仿制企业应当付给持有《中药保护品种证书》并转让该中药品种的处方组成◈★★ღ、工艺制法的企业合理的使用费◈★★ღ，其数额由双方商定◈★★ღ；双方不能达成协议的◈★★ღ，由国务院药品监督管理部门裁决◈★★ღ。【《中药品种保护条例》第二十三条】◈★★ღ：违反本条例第十七条的规定◈★★ღ，擅自仿制中药保护品种的◈★★ღ，由县级以上人民政府负责药品监督管理的部门以生产假药依法论处◈★★ღ。伪造《中药保护品种证书》及有关证明文件进行生产◈★★ღ、销售的◈★★ღ，由县级以上卫生行政部门没收其全部有关药品及违法所得◈★★ღ，并可以处以有关药品正品价格三倍以下罚款◈★★ღ。上述行为构成犯罪的◈★★ღ，由司法机关依法追究刑事责任◈★★ღ。

　　初次保护申请没有申请时限要求◈★★ღ，但同品种保护申请必须在首家初次保护申请品种被批准保护（公告）之后的六个月内提出（将申请送达国家药品监督管理局药品审评中心）◈★★ღ，对逾期申报的不予受理◈★★ღ。初次保护申请品种必须提交完整规范的可保性证明资料◈★★ღ，同品种保护申请可以现有的临床试验资料和文献资料按时申报◈★★ღ，欠完善的部分在改进提高计划与实施方案中予以明确即可◈★★ღ。

　　首先◈★★ღ，对申报品种因药品注册时已进行了真实性核查的研究资料◈★★ღ，可不再进行真实性核查◈★★ღ；其次◈★★ღ，对需要进行核查的资料◈★★ღ，应在规定的时限内完成试验单位的核查工作◈★★ღ，如不能按期对全部临床试验单位进行核查◈★★ღ，则至少要核查临床试验牵头单位及一家临床试验参加单位◈★★ღ。核查结论均要明确◈★★ღ。【《关于印发中药品种保护指导原则的通知》（国食药监注〔2009〕57号）第三条】◈★★ღ：各省（区◈★★ღ、市）食品药品监管部门在收到企业的申报资料及局受理中心受理通知书后◈★★ღ，应在20日内完成申报资料的真实性核查和初审工作◈★★ღ，并将核查报告◈★★ღ、初审意见和企业申报资料（1份）一并寄至国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）◈★★ღ。国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）在收到上述资料后◈★★ღ，开始进行审评工作◈★★ღ。

　　按照国家药品监督管理局药品注册管理司的要求◈★★ღ，依据原国家食品药品监督管理局《关于印发中药品种保护指导原则的通知》（国食药监注〔2009〕57号）第三条◈★★ღ，对需要进行核查的资料◈★★ღ，应在规定的时限内完成试验单位的核查工作◈★★ღ，如不能按期对全部临床试验单位进行核查◈★★ღ，则至少要核查临床试验牵头单位及一家临床试验参加单位◈★★ღ。核查结论均要明确◈★★ღ。【《关于印发中药品种保护指导原则的通知》（国食药监注〔2009〕57号）第三条】◈★★ღ：各省（区◈★★ღ、市）食品药品监管部门在收到企业的申报资料及局受理中心受理通知书后◈★★ღ，应在20日内完成申报资料的真实性核查和初审工作◈★★ღ，并将核查报告◈★★ღ、初审意见和企业申报资料（1份）一并寄至国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）◈★★ღ。国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）在收到上述资料后◈★★ღ，开始进行审评工作◈★★ღ。

　　申请人因提交的资料数据不真实◈★★ღ，或者在资料真实性核查中不能证明其申报资料真实性被退审的申请延长期保护品种◈★★ღ，国家药品监督管理局将不再受理该品种的中药品种保护申请◈★★ღ。

　　延长保护期申请需提交临床研究资料包括两个部分◈★★ღ：1.在保护期内按《国家中药保护品种审批件》所附的《改进意见与有关要求》应当开展的临床研究资料◈★★ღ。2.能够表明申报品种具有临床疗效优势的研究资料◈★★ღ。

　　结合临床实际应用情况◈★★ღ，可以重点对某一主治病证进行规范性研究◈★★ღ，样本量应当符合统计学要求◈★★ღ，以能科学证明疗效优势为原则◈★★ღ，观察病例数建议不少于100对◈★★ღ。多适应症的◈★★ღ，可结合临床实际应用情况重点观察某一个主要适应症◈★★ღ，如观察多个适应症◈★★ღ，每个适应症要求不少于60对◈★★ღ，以探讨申报品种是否具有疗效优势◈★★ღ。

　　多家生产的同一品种（现行质量标准中功能主治项一致）在临床观察时共用一个对照组的◈★★ღ，需严格执行GCP要求youyourenti◈★★ღ，双盲且同期完成◈★★ღ；并在总结报告中体现两个（或者多个）试验组◈★★ღ，一个对照组的相关说明和内容◈★★ღ。鼓励申请人开展试验组之间互相比较◈★★ღ。

　　如何理解《中药品种保护指导原则》5.4条“延长保护期的品种在临床◈★★ღ、药理毒理◈★★ღ、药学等方面应较保护前有明显改进与提高”的要求？

　　对于初次申请时已证明具有临床疗效优势的品种◈★★ღ，建议申请延长保护期时◈★★ღ，可在提升产品品质◈★★ღ、采用生物效价控制方法◈★★ღ、明确作用特点◈★★ღ、完善药品说明书等方面开展深入研究◈★★ღ，以证明品种较保护前有明显改进与提高◈★★ღ。

　　申请延长保护期时◈★★ღ，是否还需再次开展临床研究？（申请初次保护时◈★★ღ，已证明本品种具有疗效优势◈★★ღ，是否还需再次开展临床研究？）

　　1.申请延长保护时其适应症的评价标准发生实质性变化的◈★★ღ，应当按照现行最新的标准评价其临床疗效优势◈★★ღ，样本量需符合统计学要求◈★★ღ，原则上观察病例数不少于100对◈★★ღ。2.申请延长保护时其适应症的评价标准未发生实质性变化的◈★★ღ，可以考虑用联合应用研究等方式探讨自身品种优势◈★★ღ。3.申请延长保护时其适应症的评价标准未发生实质性变化◈★★ღ，临床上又无联合用药等研究资料的◈★★ღ，可以再次提供原临床资料并说明申请延长保护期的理由◈★★ღ，但这类品种还需提供符合《中药品种保护指导原则》5.4条证明在临床等方面较初次保护前有明显改进与提高的资料◈★★ღ。该类品种若不符合要求◈★★ღ，由于重新开展临床研究时间较长◈★★ღ，原则上不再给予补充临床资料的机会◈★★ღ。

　　中药保护品种审批件及证书中有关事项发生变更时◈★★ღ，该保护品种的药品上市许可持有人应当提出补充申请◈★★ღ。

　　有◈★★ღ。按照《中药品种保护条例》第十八条的有关要求◈★★ღ，应当在首家中药保护品种公告发布之日起六个月内向国家药品监督管理部门申报◈★★ღ。【《中药品种保护条例》第十八条】◈★★ღ：国务院药品监督管理部门批准保护的中药品种如果在批准前是由多家企业生产的◈★★ღ，其中未申请《中药保护品种证书》的企业应当自公告发布之日起六个月内向国务院药品监督管理部门申报◈★★ღ，并依照本条例第十条的规定提供有关资料◈★★ღ，由国务院药品监督管理部门指定药品检验机构对该申报品种进行同品种的质量检验◈★★ღ。国务院药品监督管理部门根据检验结果◈★★ღ，可以采取以下措施◈★★ღ：（一）对达到国家药品标准的◈★★ღ，补发《中药保护品种证书》◈★★ღ。（二）对未达到国家药品标准的◈★★ღ，依照药品管理的法律◈★★ღ、行政法规的规定撤销该中药品种的批准文号◈★★ღ。

　　根据原国家食品药品监督管理局《关于印发中药品种保护指导原则的通知》（国食药监注〔2009〕57号）要求◈★★ღ，补充申请资料应当经省级药品监督管理部门审核后提交至国家药品监督管理局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）◈★★ღ，国家药品监督管理局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）对符合有关规定的申请予以受理◈★★ღ。

　　应按照原国家食品药品监督管理局《关于印发中药品种保护指导原则的通知》（国食药监注〔2009〕57号）要求◈★★ღ，提供以下资料◈★★ღ：1.《中药保护品种补充申请表》◈★★ღ；2.《国家中药保护品种审批件》（复印件）◈★★ღ；3.《中药保护品种证书》（复印件）◈★★ღ；4.药品监督管理部门核准变更有关事项的批复文件（复印件）◈★★ღ；批准事项为国家药品监督管理局备案的补充申请（如变更药品生产企业名称等）youyourenti◈★★ღ，应当提供省级药品监督管理部门的批复文件及以新药品上市许可持有人重新注册该品种的批复文件（复印件）◈★★ღ；5.《药品生产许可证》◈★★ღ；6.省级药品监督管理部门审核意见表◈★★ღ；7.其它需要提交的资料◈★★ღ。

　　根据《中药品种保护指导原则》规定◈★★ღ，“临床试验负责单位应为国家药物临床试验机构◈★★ღ，研究的病种应与其认定的专业科室相适应◈★★ღ，参加单位应当为三级甲等医院◈★★ღ。”申请人在提交中药品种保护“临床试验单位资质及证明材料”时◈★★ღ，临床试验负责单位资质证明材料应当为在国家药品监督管理局网站中“国家药物临床试验机构”的查询结果或者药物临床试验机构资格认定证书◈★★ღ；参加单位如为国家药物临床试验机构◈★★ღ，可参照负责单位资质证明要求◈★★ღ，如仅为三级甲等医院◈★★ღ，应当提供三级甲等医院证明◈★★ღ。上述证明认定时间应当与试验开展时间相符合◈★★ღ。

　　为提高审评工作效率◈★★ღ，建议申请人在装订申请资料时◈★★ღ，按《中药品种保护申请资料分类装订成册指南》进行分类装订◈★★ღ。整套材料应当装订成册◈★★ღ，可使用拉杆或打孔文件夹装订◈★★ღ，在补正时方便替换材料◈★★ღ。各项材料之间应当使用明显的区分标志◈★★ღ，并标明该项材料在目录中的序号◈★★ღ，材料标签应贴至三级标题（如有）◈★★ღ。

　　不可以◈★★ღ，在受理前◈★★ღ，每次提交的材料都应当按照申请表材料目录要求逐项准备并重新装订成册◈★★ღ，《补正通知书》随附◈★★ღ。

　　保护品种的药品上市许可持有人应当在保护期内◈★★ღ，按照原国家食品药品监督管理局《关于印发中药品种保护指导原则的通知》（国食药监注〔2009〕57号）及国家药品监督管理局《国家中药保护品种审批件》附件《改进意见与有关要求》完成相关研究工作◈★★ღ。

　　中药品种保护申请中的补充资料请将申报资料邮寄至国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）◈★★ღ。邮寄地址◈★★ღ：北京经济技术开发区广德大街22号院◈★★ღ。接收人◈★★ღ：国家药品监督管理局药品审评中心◈★★ღ，业务管理处◈★★ღ。邮编◈★★ღ：100163◈★★ღ。

　　申请人提交补充资料的内容◈★★ღ，应当按照国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）发送申请人的《补充资料通知》要求内容完成相关工作◈★★ღ，并在要求的时限内上报◈★★ღ。《补充资料通知》要求内容以外的资料◈★★ღ，国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）原则上不予受理◈★★ღ。

　　根据原国家食品药品监督管理局《关于印发中药品种保护指导原则的通知》（国食药监注〔2009〕57号）的要求◈★★ღ，申报中药品种保护均需提交相关毒理试验资料◈★★ღ。

　　错误内容由于申请人原因导致的◈★★ღ，应当通过所在省级药品监督管理部门向国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）提出补充申请◈★★ღ；由于国家药品监督管理局有关部门工作疏漏导致的◈★★ღ，可直接向国家药品监督管理局行政事项受理服务和投诉举报中心提出更正申请◈★★ღ。更正申请均需附审批件及证书原件◈★★ღ。

　　根据原国家食品药品监督管理局《关于印发中药品种保护指导原则的通知》（国食药监注〔2009〕57号）的要求◈★★ღ，不存在专利等知识产权纠纷的品种可以申请中药品种保护◈★★ღ。凡存在专利等知识产权纠纷的品种◈★★ღ，应当解决纠纷以后再办理保护事宜◈★★ღ。【《中药品种保护指导原则》2.3条】◈★★ღ：凡存在专利等知识产权纠纷的品种◈★★ღ，应解决纠纷以后再办理保护事宜◈★★ღ。

　　申请人对审批结论有异议的◈★★ღ，可以按照原国家食品药品监督管理局《关于印发中药品种保护指导原则的通知》（国食药监注〔2009〕57号）第八条的有关规定◈★★ღ，在收到审批意见之日起60日内向国家药品监督管理局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）提出复审申请并说明复审理由◈★★ღ。复审仅限于原申报资料◈★★ღ，国家药品监督管理局应当在50日内做出结论◈★★ღ，如需进行技术审评的◈★★ღ，由国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）按照原申请时限组织审评◈★★ღ。【《关于印发中药品种保护指导原则的通知》（国食药监注〔2009〕57号）第八条】◈★★ღ：申请企业对审批结论有异议的◈★★ღ，可以在收到审批意见之日起60日内向国家局提出复审申请并说明复审理由◈★★ღ。复审仅限于原申报资料◈★★ღ，国家局应当在50日内做出结论◈★★ღ，如需进行技术审查的◈★★ღ，由国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）按照原申请时限组织审评◈★★ღ。

　　应当包括详细的生产工艺（原料前处理◈★★ღ、提取◈★★ღ、纯化◈★★ღ、浓缩◈★★ღ、干燥◈★★ღ、制剂成型等全过程）◈★★ღ、主要工艺参数及质量控制指标◈★★ღ、工艺流程图和工艺研究资料◈★★ღ，并提供工艺过程中各个环节所采取的质量保障措施◈★★ღ。原药品标准不清楚的◈★★ღ，应当给予细化◈★★ღ，建议提供实际生产工艺规程等文件◈★★ღ，以反映实际生产过程◈★★ღ。

　　一是说明申请品种的生产与质量管理情况◈★★ღ，例如基本生产条件和质量管理制度◈★★ღ；二是注明与申请品种有关的主要生产设备和检验仪器的名称◈★★ღ、型号及制造企业名称等◈★★ღ。

　　申报品种药品名称◈★★ღ、汉语拼音是中药保护品种审批件的重要内容◈★★ღ，请严格按照申报品种现行法定标准规定进行填写◈★★ღ，包括汉语拼音格式◈★★ღ。如◈★★ღ：灯盏花素滴丸（Dengzhan Huasu Diwan）◈★★ღ。

　　持有者将提前终止保护申请报至省级药品监督管理部门◈★★ღ，省级药品监督管理部门致函国家药品监督管理局药品注册管理司或者国家药监局药品审评中心（国家中药品种保护审评委员会）说明理由youyourenti◈★★ღ，并附证书和批件的复印件◈★★ღ。